在肿瘤免疫治疗的新时代，免疫检查点抑制剂实现了革命性的进展，显著延长了晚期肿瘤患者的生存期。但是，免疫相关不良反应的发生亦不容小觑。肿瘤免疫治疗相关不良反应几乎可以累及人体的所有器官系统，限制了临床药物获益，严重者甚至危及患者生命。为了深入探讨肿瘤免疫治疗相关不良反应的临床诊疗问题，本报特邀中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长、山东第一医科大学第一附属医院王俊教授进行专访，现将专访内容精粹如下，以飨读者。
访谈精粹
王俊教授接受中国医学论坛报社专访
Q1：随着免疫治疗的不断发展，免疫治疗的安全性成为关注的焦点，您认为临床中该如何降低免疫治疗相关不良反应？
在免疫治疗领域，不良反应的管理，特别是irAEs的管理，是临床医生，尤其是一线临床医生极为关注的难题。随着免疫治疗应用的推广，临床的关注点已从单纯的irAEs发生后的处理，转变为如何在免疫治疗前预判irAEs的发生，从而降低治疗风险，保障患者从免疫治疗中持续获益。过去，临床侧重于在irAEs发生后采取措施，以减轻毒性程度，避免患者病情恶化至需要进入重症监护室（ICU）或终止免疫治疗。如今，临床医生更加注重在免疫治疗前识别哪些患者可能发生irAEs，尤其是严重irAEs，这一预判至关重要。
在临床实践中，临床医生面临两个主要探索方向：首先，识别那些发生irAEs风险极高的患者，并考虑避免对其进行免疫治疗。例如，胸腺瘤患者发生irAEs的风险非常高，且往往发生即为G3以上或累及多器官；慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者在接受免疫治疗联合放疗时，其免疫性肺炎的风险显著增加。其次，分析并预测irAEs的标记物，包括组织相关因子检测和外周血检测，包括外周血抗体谱、C反应蛋白（CRP）检测，尽管目前尚缺乏确凿的证据，基于基线数据进行判别的尝试面临着较大的挑战。
一种更为合理的方法是在免疫治疗启动后实施动态监测，在治疗过程中识别irAEs的发生及其严重程度的演变，从而能够及时采取应对措施。在这一过程中，多种microRNA、细胞因子和细胞成分均值得探索。然而，单一因素难以全面预测irAEs的发生和严重性，因此需要综合考量。例如，对于严重心脏不良事件（包括死亡、严重心律失常、心力衰竭以及呼吸肌衰竭等），除了胸腺瘤病史，外周血中肌钙蛋白的动态监测也是重要的预测标记物。
在临床管理中，临床医生一方面需关注患者的病史，另一方面要监测基线和动态标记物，包括外周血和肿瘤组织的标记物。尽管目前已有研究通过免疫组化方法检测标记物来预测irAEs的可能性，但这些研究尚未得出确定性结论。另一个重要关注方向是降低irAEs的发生率。对于已知或未知风险的患者，可以在免疫治疗的同时使用低剂量的免疫抑制剂。例如，对于有肺纤维化风险的患者，在免疫治疗的同时可能需要免疫抑制剂的管理；对于有免疫性肠炎风险的患者，可能需要在免疫治疗时添加英夫利西单抗以降低irAEs的程度；采用低剂量的反应停或沙利度胺作为预防性用药，与免疫治疗联合应用，以期降低严重毛细血管内皮增生症的发生率。
结合上述两个方面，未来的探索方向包括：一是识别并避免对高风险患者进行免疫治疗；二是在治疗前或治疗中动态地进行生物标记物检测，以预判irAEs的发生可能性和严重程度；三是对于必须接受免疫治疗的患者，通过同步应用免疫制剂来管理irAEs。这些策略的实施需要多中心合作和前瞻性数据来提供临床证据。
Q2：个体化医疗在肿瘤免疫治疗中越来越受到重视。请问目前有哪些新的生物标志物或检测方法用于预测免疫治疗的疗效和个体化治疗的选择？
自免疫治疗兴起，探索其疗效标记物的工作便持续进行。最初，我们较为熟知的是通过检测PD1/PDL1的表达水平来预测疗效，尤其是在肺癌治疗中，这一方法被广泛采用，当然其他肿瘤类型，如胃癌、头颈部肿瘤等，也已观察到PD1/PDL1表达水平与免疫治疗效果之间的相关性。
此外，除了PD1/PDL1，其他疗效标记物的探索亦在进展之中。我今天在会场所提及的TMB检测也是其中之一。这一探索涉及使用外周血或组织样本进行检测，以及测定TMB的方法、所选用的平台和设定的cut-off值。传统上，我们以10作为cut-off值，而现有研究表明，使用13或16作为cut-off值，其预测效果依然一致，这表明在预测标记物的研究领域，仍有广阔的探索空间。除了PD1/PDL1和TMB，MSI-H/dMMR患者也被认为是免疫治疗的优势群体。同时，其他因素，如胃癌中的EB阳性、肝癌中的HPV阳性等，也在探索之列。
在临床实践中，我们不仅应关注那些能够从免疫治疗中获益的优势人群的筛选标记物，还需识别那些可能无法获益的人群，这同样是标记物研究的重要方向，即免疫治疗耐药标记物的研究。其意义在于，一方面，我们可以筛选出不适合进行免疫治疗的患者，因为并非所有患者都能从PD1/PDL1等常规免疫治疗中获益；另一方面，针对这些患者，我们可以寻找特定的标记物，进而探究影响免疫治疗效果的原因，并探索针对性逆转免疫耐药的措施。
例如，通过联合治疗，我们可能实现疗效的逆转，将无效转化为有效网上股票配资，将劣势人群转化为优势人群。这涉及在免疫环境中，多种分子或蛋白对治疗效果的影响，以及采取抑制剂、基因敲除等方法与PD1/PDL1抑制剂联合应用的可能性。治疗最终目标是实现每位患者都能获得有效的免疫治疗方案，虽然这是一个理想的目标，但作为临床医生，我们应不断朝此方向努力。
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